Jika jumlah jeritan di depan kamera bisa menjadi indikasi, pertemuan pertama Kim Kardashian dengan epigenetik adalah pertemuan yang mendebarkan.
Bintang reality show dan keluarganya menjerit dan menjerit dalam acara final musim The Kardashians di Los Angeles, California, pada bulan Juli lalu, ketika mereka masing-masing mengetahui hasil tes darah komersial yang konon menilai “usia biologis” mereka. Meskipun Kardashian berusia 43 tahun, penempatan penanda kimiawi pada DNA-nya – ‘profil epigenetik’-nya cocok dengan orang berusia 34 tahun, menurut tes tersebut. Selain itu, tubuhnya menua 18% lebih lambat daripada kebanyakan orang seusianya.
“Anda harus memberikan tepukan di punggung,” kata Matthew Dawson saat menyampaikan hasil tes tersebut. (Dawson adalah kepala eksekutif TruDiagnostic di Lexington, Kentucky, perusahaan yang menjual tes ini).
Di sisi lain negara ini, ahli neuropsikologi Terrie Moffitt mengatakan bahwa ia “merasa malu” saat melihat segmen tersebut. Moffitt, yang bekerja di Duke University di Durham, North Carolina, telah menghabiskan waktu puluhan tahun bersama rekan-rekannya mengumpulkan data dari sekitar 1.000 orang untuk membuat dasar bagi salah satu tes yang disediakan oleh TruDiagnostic. Dia berharap bahwa karyanya suatu hari nanti dapat menginformasikan keputusan medis atau memberikan cara bagi para peneliti untuk menilai apakah pengobatan anti-penuaan memiliki efek positif pada kesehatan. Aksi di acara reality show bukanlah jenis publisitas yang ia inginkan. “Saya memiliki pandangan yang sombong terhadap reality show,” tambahnya.
Perasaan campur aduk antara antusiasme dan kekhawatiran adalah hal yang umum di antara para peneliti yang berbicara kepada Nature tentang upaya mengembangkan tes yang mengukur dampak penuaan pada tubuh. Dengan dana yang mengalir deras ke bidang ini dan tingkat perhatian serta kegembiraan publik yang belum pernah terjadi sebelumnya, para ilmuwan menerbitkan banyak sekali makalah tentang cara-cara untuk mengukur seberapa cepat tubuh seseorang mengalami penurunan. Banyak dari pengukuran tersebut melihat tanda kimiawi pada DNA yang dikenal sebagai metilasi, atau protein atau metabolit yang dapat ditemukan dalam darah. Penanda biologis ini, atau biomarker, dapat terbukti sangat berguna sebagai bagian dari upaya yang sedang berkembang untuk mengembangkan obat dan terapi lain yang akan mencegah efek negatif dari penuaan dan meningkatkan apa yang disebut oleh para ahli gerontologi sebagai umur yang sehat.
Namun, sering kali, hasil tes yang menggunakan biomarker ini ditafsirkan dan disajikan tanpa memperhitungkan ketidakpastian yang melingkupinya. Ini adalah masalah tidak hanya untuk tes komersial, tetapi juga untuk artikel media dan bahkan publikasi ilmiah. “Ada banyak kebingungan,” kata Brian Chen, ahli epidemiologi molekuler di California Pacific Medical Center Research Institute di San Francisco. “Saya telah melihat, di dunia akademis, para ilmuwan mencoba mempromosikan dan menggembar-gemborkan ‘usia biologis’ dan penelitian penuaan secara umum untuk menarik lebih banyak minat dan pendanaan.”
Chen dan yang lainnya mengkhawatirkan risiko dari ekspektasi yang tinggi saat para ilmuwan melakukan tugas yang panjang dan sulit untuk memvalidasi tes-tes ini. “Apakah pada akhirnya hal semacam ini akan berdampak positif atau negatif bagi bidang ini, sulit untuk diketahui,” kata Matt Kaeberlein, kepala eksekutif di Optispan, sebuah perusahaan teknologi perawatan kesehatan di Tukwila, Washington. “Jika Anda kehilangan reputasi, maka akan sulit untuk mengembalikannya.”
Menandai waktu
Untuk saat ini, bidang ini sedang terbakar. Pada bulan Desember 2024, Badan Proyek Penelitian Lanjutan AS untuk Kesehatan mengumumkan sebuah program untuk mengembangkan dan memvalidasi biomarker penuaan. Hevolution Foundation, sebuah badan amal di Riyadh, telah menginvestasikan US$400 juta untuk penelitian kesehatan. Dan penyelenggara XPRIZE Healthspan – sebuah kompetisi untuk menemukan pengobatan untuk kondisi yang terkait dengan penuaan – merencanakan kompetisi global senilai US$101 juta selama 7 tahun yang didedikasikan untuk meningkatkan rentang kesehatan.
Sejumlah besar tes untuk menilai penuaan sudah ada. Ahli genetika Steve Horvath, yang sekarang bekerja di Altos Labs di Cambridge, Inggris, mengembangkan salah satu jam epigenetik pertama lebih dari satu dekade yang lalu1. Dia menganalisis data dari 7.800 sampel untuk membuat katalog situs mana saja dalam genom yang ditandai dengan gugus metil – modifikasi kimiawi pada DNA yang membantu mengatur ekspresi gen. Dia kemudian memasukkan data ini, bersama dengan usia para peserta penelitian, ke dalam algoritme pembelajaran mesin. Algoritme tersebut menghasilkan kumpulan 353 situs metilasi yang, jika digabungkan, berkorelasi dengan usia kronologis para partisipan. Beberapa situs ini lebih banyak dimetilasi seiring bertambahnya usia; yang lainnya kurang.
Penanda-penanda tersebut menjadi dasar untuk sebuah tes yang dapat memprediksi usia kronologis seseorang dengan akurasi yang luar biasa, kata Chen, yang bekerja sama dengan Horvath. Namun, tes tersebut tidak begitu baik dalam memprediksi berapa lama seseorang dapat hidup sehat, atau kapan mereka akan meninggal.
Jadi, tim Horvath dan yang lainnya mulai membuat tes baru, mencari situs metilasi yang berkorelasi dengan ukuran terkait usia dan kesehatan lainnya, seperti jumlah sel darah putih, jumlah glukosa dalam darah, dan kadar protein yang berfungsi sebagai penanda peradangan2. Kali ini, tujuannya adalah untuk menciptakan jam yang mencerminkan waktu kematian seseorang, bukan hanya jumlah tahun hidup.
‘Usia’ yang lebih muda berdasarkan tes ini cenderung dikaitkan dengan berbagai faktor gaya hidup, termasuk pendapatan tinggi dan pola makan yang kaya akan buah dan sayuran. Skor usia yang lebih tua dikaitkan dengan faktor-faktor seperti merokok atau risiko penyakit jantung, di antara penyakit lainnya.
Moffitt dan rekan-rekannya mengambil langkah lebih jauh, dengan kembali ke peserta penelitian yang sama setiap beberapa tahun untuk mengumpulkan data kesehatan yang baru3. Hal ini memungkinkan mereka untuk membuat tes epigenetik yang menilai tingkat di mana usia berdampak pada tubuh, bukan hanya satu angka statis. “Tes ini menangkap perkembangan penurunan biologis yang lambat dan bertahap,” kata Moffitt.
Namun, biologi yang mendasari tes ini masih menjadi teka-teki. Tidak ada mekanisme yang jelas yang menghubungkan pola metilasi yang diukur dalam tes dengan perubahan kesehatan seseorang – pola-pola tersebut hanyalah korelasi yang diambil dari kumpulan data yang besar, tanpa penyebab yang jelas. “Mengapa metilasi meningkat, dan apa yang salah?” tanya Horvath. “Apa artinya?”
Jenis tes lain dapat memberikan hubungan yang lebih jelas dengan mekanisme. Tes yang mengukur perubahan dalam kelimpahan protein tertentu atau dalam produk kimiawi metabolisme memungkinkan para peneliti untuk menarik kesimpulan tentang apa yang memicu perubahan tersebut. “Inilah mengapa saya memilih metabolomik,” kata Eline Slagboom, ahli epidemiologi molekuler di Leiden University Medical Center di Belanda, mengacu pada tes yang mencoba mensurvei semua metabolit dalam organisme atau jaringan. “Ketika kita memiliki sebuah penanda, kita juga memahami sedikit tentang mengapa penanda itu penting: apakah itu penanda peradangan, penanda lipid? Apakah itu terkait dengan glukosa?”
Slagboom dan rekan-rekannya menciptakan tes yang disebut MetaboHealth, yang didasarkan pada 14 metabolit yang ditemukan dalam darah yang berkorelasi dengan kemungkinan kematian akibat penyakit4. Ada pula yang beralih ke tes berdasarkan protein: sebuah tim yang dipimpin oleh peneliti dari Inggris mengembangkan tes yang menggunakan data dari lebih dari 45.000 orang yang mengukur kadar sekitar 200 protein dalam darah5.
Namun, untuk saat ini, beberapa peneliti tidak menggunakan biomarker molekuler dalam uji klinis mereka. Terapi, intervensi, atau perubahan gaya hidup yang bertujuan untuk memperpanjang usia sehat seseorang harus memiliki manfaat yang dapat diukur, kata Jamie Justice, seorang ahli gerontologi di Grand Junction, Colorado, yang menjabat sebagai wakil presiden eksekutif bidang kesehatan di XPRIZE Foundation di Culver City, California. “Ketika kita berbicara tentang manfaat tersebut, kita berbicara tentang cara seseorang berfungsi, merasakan atau bertahan hidup” – bukan hanya komposisi kimiawi dari DNA mereka, katanya. Terapi eksperimental yang diuji dalam program XPRIZE Healthspan tidak akan dievaluasi berdasarkan tes epigenetik. Sebaliknya, kompetisi ini akan berfokus pada faktor-faktor seperti kekuatan otot dan kognisi, serta tes untuk fungsi kekebalan tubuh.
Hadiah akan disusun sedemikian rupa sehingga tim mengumpulkan data dan sampel dengan cara yang terstandarisasi. Justice juga berharap dapat menggalang dana untuk kompetisi di mana tim-tim mengembangkan dan menguji biomarker lain dengan menggunakan data-data tersebut. “Saya menyukai biomarker,” katanya. “Saya suka dan benci biomarker, karena saya tahu betapa sulitnya mengembangkannya.”
Mencari validasi
Para peneliti terkadang mundur ketika mengetahui betapa banyak pekerjaan yang diperlukan untuk memeriksa biomarker sepenuhnya sehingga dapat digunakan dalam uji klinis, kata Mahdi Moqri, seorang ahli biologi komputasi di Harvard Medical School di Boston, Massachusetts. Tes semacam itu harus dipelajari berulang kali dalam berbagai populasi, dan dalam kondisi spesifik di mana mereka akan digunakan di klinik. Biomarker penuaan yang didasarkan pada data dari orang-orang berusia empat puluhan dan lima puluhan, misalnya, mungkin tidak terlalu relevan untuk orang berusia 80 tahun yang lemah dan memiliki banyak kondisi kesehatan, kata Slagboom. “Kami memiliki kecenderungan untuk mencoba menjual betapa berharganya penanda kami,” katanya. “Tetapi berharga untuk tujuan apa?”
Hype seputar penelitian penuaan juga telah menciptakan kesan yang salah tentang seberapa baik penanda yang telah diuji pada populasi yang berbeda, atau dalam pengaturan yang berbeda, kata Moqri. Meskipun penanda jam epigenetik telah digunakan dalam berbagai macam penelitian, penanda ini biasanya belum cukup divalidasi untuk digunakan sebagai hasil utama dalam uji klinis, katanya. “Bahkan mereka yang menjalankan uji klinis, mereka berpikir bahwa biomarker ini lebih maju daripada yang sebenarnya,” katanya.
Ada juga ketidaksepakatan di lapangan tentang apa yang sebenarnya diukur oleh jam. Meskipun sering disebut ‘usia biologis’ baik di media maupun artikel ilmiah, sebuah studi pada tahun 2024 menemukan sedikit kesepakatan di masyarakat tentang apa arti istilah tersebut6. Dalam sebuah survei terhadap lebih dari 100 peserta di sebuah konferensi ilmiah tentang penelitian penuaan, sekitar 30% mendefinisikan penuaan sebagai hilangnya fungsi yang terjadi seiring berjalannya waktu. Definisi lain termasuk akumulasi kerusakan seiring berjalannya waktu; tahap perkembangan; dan peningkatan kecacatan dan kematian. “Mendefinisikan usia biologis adalah subjek yang sangat sensitif,” kata Marije Sluiskes, seorang ahli biostatistik di Leiden University Medical Center.
Kurangnya konsensus juga mempersulit bagaimana penelitian yang melibatkan jam epigenetik ditafsirkan. Salah satu analisis terbaru melacak penanda-penanda ini pada wanita hamil dan menemukan bahwa kehamilan telah ‘menua’ mereka selama dua tahun7. Setelah orang melahirkan, percepatan penuaan yang tampak jelas itu tampaknya berbalik: beberapa peserta dalam penelitian ini terlihat ‘lebih muda’, yang dinilai dari metilasi DNA, setelah melahirkan dibandingkan saat mereka hamil.
Namun, apa yang digambarkan oleh beberapa orang sebagai percepatan dan kemudian perlambatan laju penuaan, dapat ditafsirkan oleh orang lain sebagai respons sementara terhadap stres fisiologis kehamilan, atau sebagai perubahan dalam sistem kekebalan yang terjadi selama kehamilan, kata Kaeberlein.
Penelitian lain yang diterbitkan tahun lalu8 menganalisis perubahan dalam berbagai macam ukuran, termasuk metabolit, protein, dan mikroba pada 108 orang berusia 25-75 tahun. Para peneliti menemukan bahwa penanda molekuler penuaan berubah secara nonlinier, dengan lonjakan perubahan saat orang mencapai usia pertengahan empat puluhan dan saat mereka mencapai usia 60 tahun. Beberapa artikel berita menyebut hal ini sebagai periode penuaan yang dipercepat. Namun, para penulis studi mengatakan bahwa hal ini bisa jadi disebabkan oleh faktor lain, seperti perubahan perilaku yang terkait dengan usia tersebut.
Chen mengatakan bahwa jumlah orang yang diteliti yang relatif kecil juga dapat mempengaruhi hasil penelitian. “Sulit untuk mengesampingkan kemungkinan bahwa orang-orang berusia 60 tahun yang direkrut tidak berbeda dalam hal unik lainnya dibandingkan dengan orang-orang berusia 40 tahun,” katanya.
Keandalan tes juga menjadi perhatian. Sebuah studi pada tahun 2022 menemukan bahwa enam jam epigenetik yang sering digunakan oleh para peneliti dapat memberikan hasil yang bervariasi, dengan beberapa di antaranya bervariasi hingga sembilan tahun bahkan ketika sampel yang sama digunakan9.
Para peneliti yang melakukan penelitian besar dapat memperhitungkan variabilitas dalam desain eksperimental dan analisis statistik mereka. Namun, hal ini lebih sulit dilakukan oleh konsumen perorangan: Kaeberlein mengatakan bahwa dia baru-baru ini mencoba beberapa tes konsumen pada dirinya sendiri dan mendapatkan hasil yang beragam.
Dan meskipun tes langsung ke konsumen terkadang bergantung pada jam yang dikarakterisasi dengan baik seperti jam Moffitt, di Amerika Serikat, banyak yang tidak diawasi oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan. Meskipun demikian, beberapa dokter menyarankan pasien mereka untuk melakukan tes, kata Kaeberlein. Dia telah memutuskan untuk tidak memasukkan tes tersebut ke dalam program klinis Optispan.
Para peneliti juga khawatir bahwa konsumen berisiko menjadi terlalu percaya diri dengan kesehatan mereka jika hasil jam epigenetik menunjukkan bahwa usia biologis mereka lebih muda daripada usia kronologis mereka. Sebaliknya, mereka mungkin akan berkecil hati dan menghentikan upaya untuk menjalani gaya hidup yang lebih sehat jika hasil tes menunjukkan bahwa mereka menua lebih cepat dari yang seharusnya, kata Kaeberlein.
TruDiagnostic mengatakan bahwa tesnya bertujuan untuk memberdayakan pengguna dan bukan untuk menciptakan rasa aman atau kecemasan palsu. “Kami percaya bahwa pengetahuan adalah kekuatan,” kata Ryan Smith, pendiri perusahaan. “Tes ini tidak mendiagnosis penyakit, dan kami tidak merekomendasikan intervensi kesehatan apa pun dalam pelaporan kami.”
Chen memiliki pengetahuan langsung tentang bagaimana konsumen bereaksi ketika mereka mendapatkan hasil tes yang tidak diinginkan. Sebelum meluncurkan laboratoriumnya di University of California, San Francisco, ia bekerja untuk sebuah perusahaan start-up yang mengembangkan jam penuaan epigenetik komersial yang ditargetkan untuk industri asuransi jiwa; dapatkan skor yang lebih baik, dan seseorang mungkin mendapatkan tarif yang lebih baik untuk asuransi. Dalam studi percontohan, orang-orang yang memilih untuk mengikuti tes ini cenderung merupakan penggemar kebugaran yang telah menginvestasikan banyak waktu dan uang untuk kesehatan mereka, katanya. Ketika mereka mendapatkan hasil yang mengecewakan, reaksinya selalu sama: “Mereka tidak merasa sedih atau bingung. Mereka marah,” kata Chen. “Mereka mengatakan bahwa tes Anda salah.”
Perusahaan asuransi jiwa juga terbukti sulit menjualnya. “Mengetahui usia, jenis kelamin, BMI (indeks massa tubuh), dan status merokok seseorang dapat memberikan prediksi kematian yang layak,” kata Chen. “Usia biologis tidak memberi Anda lebih banyak keuntungan.”
Chen memutuskan untuk kembali ke penelitian akademis dan telah mengalihkan perhatiannya untuk mencoba memahami biologi penuaan, dengan tujuan membangun penanda baru dari sana. “Mari kita fokus pada mekanismenya terlebih dahulu, sehingga kita tahu mengapa hal tersebut dapat menyebabkan penuaan,” katanya. “Saya hanya mencoba mengikuti remah-remah roti.”
Adapun Moffitt, ia sedang berupaya mengembangkan tes penuaan yang didasarkan pada pemindaian otak. Dan dia telah melihat sisi positif dari karyanya saat menjadi sorotan keluarga Kardashian. Episode TV tersebut merupakan kesempatan langka untuk menginformasikan kepada publik tentang ilmu pengetahuan di balik tes tersebut: “Jutaan pengikut keluarga Kardashian sekarang tahu apa itu metilasi DNA,” katanya.
